叶定伟：中叶癌治疗进展盘点

中期腺癌再次发生转回或者去势顽强抵抗是现阶段腺癌治治疗法当中比较急迫的难题。全身治治疗法的手段包括代谢治治疗法、放射治治疗法、抗病毒治治疗法及放射性核素等。对于某些特殊病患者亚群，新型基因小分子抑制剂PARP抗病毒和PD-1/PD-L1抗病毒的后期动物模型当中结果也是颇为令人鼓舞的。本文就2019年度中期腺癌课题治治疗法的研究实质性作一总结性回顾。国际上腺癌在我国成年当中的发生率呈不断上升势态，发生率下降时和人口老龄化、生活习惯方式则西方化有关。中期腺癌再次发生转回或者去势顽强抵抗是现阶段腺癌治治疗法当中比较急迫的难题。更再进一步框架和外科研究并尚未证实了部分腺癌实质性的关键涡轮位点，大量新药即将不断被研发或者并尚未批复上市（表1），中期腺癌病患者的求生预后并尚未受益颇为大强化。本文回顾总结了2019年度中期腺癌治治疗法课题的一些关键研究实质性。

1 甲状腺代谢细胞位点小分子治治疗法

以外腺癌不会随着间隔时间的推移不可避免地发展为去势顽强抵抗性腺癌（CRPC），在转回性腺癌当中很多病患者在不感兴趣甲状腺代谢拒绝接受治治疗法（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年当中就有可能再次发生。现阶段AR瞬时转导通路仍然是实质性期腺癌的研究近来。

1.1 诱发甲状腺代谢的生物裂解

阿比特龙有（Abiraterone）是CYP17A1的抗病毒，同时小分子17a-羟化酶和17，20-裂解底物，从而诱发残留的甲状腺代谢裂解。2011年起阿比特龙有相继被欧洲药品管理机构局和食品药品管理机构局批复用做维兰他赛放射治治疗法后的转回性去势顽强抵抗性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患者的治治疗法以及尚未不感兴趣过放射治治疗法的mCRPC病患者的治治疗法。现阶段阿比特龙有的研究重点在中期腺癌的联合行动服用当中。LATITUDE研究终期得出有阿比特龙有联合行动强的松＋ADT对比ADT治治疗法在转回性去势脆弱性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）年轻人能颇为大求生受惠。亚第一组得出有，阿比特龙有联合行动强的松＋ADT治治疗法对于高负荷mCSPC病患者总求生受惠颇为大，但对于低负荷mCSPC病患者对比ADT治治疗法没有颇为大受惠[1]。

1.2 甲状腺代谢细胞位点阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR抗病毒，已获批复用做不感兴趣/尚未不感兴趣维兰他赛放射治治疗法的CRPC病患者的治治疗法。在归入mCRPC病患者的III期AFFIRM试验当中、PREVIL试验当中当中，无论是在维兰他赛放射治治疗法同一时间后适用恩杂鲁胺，都能使mCRPC病患者求生受惠。在归入无转回CRPC病患者的PROSPER试验当中当中，2019年Lancet oncology的更新研究得出有恩杂鲁胺不均可以延长病患者求生间隔时间，同时还很难延长病患者的生活习惯质量可视化量表间隔时间，（恩杂鲁胺第一组vs阿司匹林第一组，22.11个年底vs 14.75个年底，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR抗病毒，它能直接与AR的底物联结邻接联结，并正当AR易位、DNA联结及AR介导的转录进程。以非转回性CRPC为研究对象的SPARTAN试验当中归入了1207例高转回效用的CRPC病患者，病患者按2：1随机分第一组，在不感兴趣甲状腺代谢拒绝接受治治疗法的框架上分别不感兴趣阿帕鲁胺（240mg/天）或者阿司匹林的治治疗法，研究得出有阿帕鲁胺第一组无转回当中位求生间隔时间为40.5个年底，阿司匹林第一组为16.2个年底（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第一组的细菌性实质性间隔时间也颇为大长于阿司匹林第一组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用做治治疗法mCSPC的III期动物模型当中TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次当中期研究提示阿帕鲁胺第一组无外科实质性求生数目颇为大高于阿司匹林第一组[4]，2019年9年底阿帕鲁胺获FDA批复用做转回性去势脆弱性腺癌的治治疗法。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种甲状腺代谢细胞位点拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁醛的亲和力也较低，后期动物模型当中的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7年底达洛鲁胺获FDA批复用做治治疗法非转回性CRPC病患者，这主要是基于ARAMIS的III期动物模型当中结果。ARAMIS共计归入1509名非转回性mCRPC病患者，在达首次掩蔽三站的研究当中达洛鲁胺第一组无转回实质性间隔时间为40.4个年底，阿司匹林第一组为18.4个年底（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 非典型甲状腺代谢治治疗法

腺癌细胞核可以通过偏离AR缩减、突变和翻译成后；也等行为来依赖性AR活性，从而适应慢性甲状腺代谢的拒绝接受周边环境。但是同时低雌二醇周边环境和AR过度表示不会加剧CRPC细胞核在超生理水平的甲状腺代谢周边环境下塑性减少，再进一步诱发DNA复制、诱导双链DNA折断，从而诱发细胞核生长、促进凋亡。雌二醇注射液联合行动ADT的非典型甲状腺代谢治治疗法（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得高/低水平睾丸代谢相互间的快速循环。针对恩杂鲁胺实质性后的mCRPC病患者适用BAT研究的II期研究（NCT02090114）最近远超了其主要三站，病患者（n = 30）每4周不感兴趣环戊丙醛雌二醇（400mg低剂量）联合行动ADT治治疗法，入第一组测试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可探测性疾病不存在外科化学反应。在BAT实质性后病患者再次不感兴趣恩杂鲁胺治治疗法[7]。III期TRANSFORMER试验当中将阿比特龙有顽强抵抗的mCRPC病患者随机分派到恩杂鲁胺第一组和BAT第一组，并认为BAT治治疗法可以强化mCRPC病患者外科无实质性求生期（NCT02286921）。更再进一步的研究辨识有着DNA损坏后复原（DNA damage repair，DDR）基因和/或细胞核周期依赖性涉及基因突变的腺癌当中BAT治果更为极佳[8]。

2 化学治疗法

维兰他赛（Docetaxel）是mCRPC病患者当中首个延长总求生的放射治治疗法抑制剂，自2004年以来，它与泼尼松联用始终是mCRPC病患者的标准治疗法。对于mCSPC病患者，特别是负荷高的病患者，不感兴趣维兰他赛放射治治疗法和ADT联合行动，OS很难明显受惠[9]。多当中心II期随机研究维兰他赛联合行动恩杂鲁胺对比维兰他赛单药队内治治疗法mCPRC病患者的CHEIRON研究也于2019年ASCO披露研究结果，维兰他赛联合行动恩杂鲁胺6个年底病患者尚未实质性率颇为大提高，研究远超其主要三站，并辨识维兰他赛联合行动恩杂鲁胺可行且安全可耐受，但并没有提高OS[10]。吉萨他赛（Cabazitaxel）是第二代半裂解细胞核内肽联结紫杉烷，在归入适用维兰他赛会实质性的mCRPC病患者的PICPIC III期动物模型当中当中，吉萨他赛一般来说米索甘油颇为大强化了OS（吉萨他赛第一组15.1个年底，95％CI：14.1~16.3；米托甘油第一组12.7个年底，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 抗病毒治疗法

主动抗病毒追上可保护其免受抗病毒系统的检查和破坏。追上机制包括抗病毒诱发细胞核（调节性T细胞核和髓样诱发细胞核）、可溶性位点（白介素-6、白介素-10，血管内皮生长位点和转换成生长位点等）和瞬时传导途径（抗病毒均会），抗病毒治治疗法是通过增强或重新转录抗抗病毒力来远超破片细胞核的借此。

3.1 治治疗法性疫苗

Sipuleucel-T是第一个获批复的抗病毒治治疗法疫苗，在细菌性或症状轻微的mCRPC成年当中辨识出有求生受惠。Sipuleucel-T由被改第一组揉合肽体外转录的自体外周血单核细胞核第一组成，该揉合肽都有与醛性粒-巨噬细胞核集落刺激位点揉合的醛性磷醛酶。IMPACT III期试验当中辨识Sipuleucel-T第一组病患者当中位求生期一般来说对照第一组延长了4.1个年底。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批复用做CRPC的治治疗法。

3.2 抗病毒均会抗病毒

抗病毒均会是抗病毒系统当中的刺激性或诱发性分子，抗病毒均会很难正当宿主抗病毒系统对腺癌细胞核作出有化学反应。诱发性均会分子的阻碍很难转录抗病毒系统查杀细胞核，这已成为腺癌症抗病毒治疗法的新要能。伊匹木抗病毒（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆免疫反应，CTLA-4是一种很难下调抗病毒系统功能的肽细胞位点。在归入尚未不感兴趣过放射治治疗法、无胃转回的mCRPC病患者的III期动物模型当中并尚未提示伊匹木抗病毒一般来说阿司匹林有着求生优势。现阶段伊匹木抗病毒的研究主要集当中在联合行动服用治治疗法中期腺癌。Nivolumab是针对程序性失踪细胞位点（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆免疫反应，可正当PD-L1与活化T细胞核上的PD-1联结，从而使抗病毒系统还击腺癌细胞核。今年披露的Nivolumab联合行动依匹莫抗病毒治治疗法维兰他赛尚未放射治治疗法同一时间/放射治治疗法后实质性的mCRPC的II期动物模型当中随访6个年底后的研究结果提示，尚未适用放射治治疗法、直接适用该一第一组的病患者与适用放射治治疗法后再适用该一第一组的病患者客观减轻率（objective response rate，ORR）共五26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、就是指改第一组缺陷或当中位突变负荷病患者的ORR极高[11]。在FDA批复PD-1抗病毒Pembrolizumab用做不存在MMR缺少的任何结核后， Pembrolizumab被用做治治疗法DNA错配复原（mismatch repair，MMR）和/或微卫星稳定状态（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患者[12]。在一项归入23名mCRPC病患者的Ib期试验当中当中，单药适用Pembrolizumab的大体上减轻率为13％（n=3），9名病患者（39％）中风稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199研究（NCT02787005）的开展，该研究归入的病患者为有着可探测腹腔病灶的mCRPC病患者和均四肢转回的病患者，2019年披露的当中期掩蔽得出有Pembrolizumab辨识出有抗活性和一定的性疾病控制率，实用性可不感兴趣，有希望掩蔽到病患者OS受惠[13]。除PD-1抗病毒外，PD-L1抗病毒也是现阶段的研究近来。研究mCRPC病患者的小分子PD-L1的人源化免疫反应Atezolizumab联合行动恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试验当中也即将顺利进行当中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抗病毒

在不存在DNA复原缺少的细胞核当中，诱发多聚谷胱甘肽二磷醛核糖核酸（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以破片细胞核。对传统治治疗法不脆弱的mCRPC病患者适用PARP抗病毒波利博拉（Olaparib）治治疗法有着极高的化学反应率，尤其是在有着DNA复原缺少的病患者亚群当中。在这项研究当中，不存在DNA复原基因纯合子缺少、有益突变或两者均有的病患者当中88%对波利博拉有化学反应，DNA复原基因包括BRCA1/2、ATM、Fanconi肾病基因和CHEK2。再进一步比较不存在BRCA1/2与ATM突变的mCRPC病患者对波利博拉的化学反应，相比有着ATM突变的病患者，含有BRCA1/2突变的mCRPC病患者不感兴趣波利博拉治治疗法后PSA化学反应更佳，PFS更长，ATM突变型mCRPC病患者则需要再进一步尝试其他替代治疗法[14]。波利博拉联合行动阿比特龙有对比单药阿比特龙有在mCRPC病患者当中的PROPEL III期动物模型当中（NCT01972217）现阶段并尚未激活，入第一组病患者按照1：1的数目随机入第一组波利博拉联合行动阿比特龙有或者单药阿比特龙有第一组，主要研究三站为PFS，次要三站为至不足之处治治疗法的间隔时间或者失踪[15]。研究Pembrolizumab联合行动波利博拉在尚未不感兴趣维兰他赛治治疗法的mCRPC病患者当中实用性的试验当中仍在顺利进行当中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抗病毒Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA复原缺少的mCRPC病患者的实用性及也即将研究当中。

4 其他

mCRPC病患者当中骨质转回再次发生数目高达90％，骨质转回的管理机构对于防止四肢涉及流血事件至关关键。双苯基醛盐很难被吸收到四肢表面，并通过制约破骨质细胞核生成、细胞核存活和细胞核骨质架热力学诱发破骨质细胞核活性，降低骨质涉及流血事件再次发生效用。核位点kB底物（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的细胞位点转录剂是破骨质细胞核表示的RANK联结细胞核位点，是维持四肢完整性的关键瞬时分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆免疫反应，在防止骨质涉及流血事件以及提早首次骨质涉及流血事件的间隔时间方面被证实一般来说嗪来苯基醛。镭223发射出有的α粒子可加剧细胞核DNA损坏。ALSYMPCA试验当中辨识，与阿司匹林相比，不感兴趣镭223治治疗法的mCRPC病患者的求生期极差（当中位OS 14.0个年底 vs 11.2个年底，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223获得批复用做患有mCRPC但无胃转回的病患者。

5 总结

在过去的几年当中，包括阿帕鲁胺在内的数种新药通过快速审批用做中期腺癌的治治疗法，但是关于最佳服用顺序和一第一组作法以及交叉抗病毒如何还需再进一步探索。此外，仔细追踪性疾病的进程并尽早确定实质性或特异性颇为关键，队内治治疗法失败后，不足之处可选择的治治疗法抑制剂包括新型代谢治治疗法或者属于自己动物模型当中等需再进一步根据指南并联结病患者的一般持续性、先同一时间的治治疗法和外科化学反应、预期寿命长、生活习惯质量等顺利进行综合研究。随着治治疗法选择的减少，迫切需要对治治疗法选择顺利进行优化并更佳地了解当同一时间抑制剂的顺序排列作法。在准确的间隔时间、准确的病患者当中确定准确的治治疗法方法是中期腺癌治治疗法的最大挑战。针对并不相同抑制剂顺利进行脚对脚的研究、研究并不相同抑制剂一第一组的实用性和的创新性随机动物模型当中很难协助我们选择最佳治治疗法作法。细胞核的表型特征及生物学标志的深入研究有助于个体化方案的制定，以指导治治疗法管理者，强化外科预后。

参考文献

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

泌尿MDT首席专家。清华大学研究所所长、华北地区抗腺癌Association泌尿专业该副主任不会秘书长、华北地区外科学不会腺癌专员不会秘书长、华北地区外科学不会尿路上皮腺癌专员不会副秘书长、华北地区外科学不会肾腺癌专员不会副秘书长和抗病毒治治疗法专员不会副秘书长、华北地区外科学不会常务理事、华北地区抗腺癌Association家族遗传性协作第一组副秘书长、NCCN肾腺癌诊治指南华北地区版编写第一组副第一组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲诊治共识专员不会副主任、上海市医师Association泌尿外科医师分不会Association不会长、国科金维持原判专家、亚太腺癌学不会（APPS）执行副主任、亚太冷冻泌尿不会Association不会长。

节目主持国内级、省部级科研基金50余项。发表论文476篇（SCI 239篇）。杂志主编/主译巨著9本，发明专利10项。牵脚国际/国内外多当中心外科实验和研究30余项。以第一完获上海市技术创新一等奖、教育部科技成果一等奖、上海市外科技术奖一等奖、当中华外科奖二等奖，2012年获国内技术创新一等奖（第三完）。获国内卫计委有突出有贡献当山东大学专家、吴阶平泌尿外科外科奖、上海市领军人才、上海市外科领军人才、上海市优秀学科专业带脚人、各省市卫生计生系统先进工作者称号，享受日国务院政府中央文史研究馆。