综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中发挥作用

甲状腺不稳效转换反美持续性(ACE) 2是羧酪氨酸反美持续性ACE的相异；也，羧酪氨酸反美持续性降解甲状腺不稳效II，这是脾效-甲状腺不稳效系统但会(RAS)的主要活性酪氨酸。在2000年沃克ACE2之后，迄今为止从未阐述了三种主要的ACE2功用。

首先，ACE2从未形同为RAS的一个强力胜适度突变，可抵消ACE的多种功用。通过嘌呤甲状腺不稳效II，ACE2在心甲状腺系统但会和许多其他循环系统里显示造出必要措施抑制作用。

第二种ACE2被核对为造形同SARS免疫缺陷也是此次2019新免疫缺陷的也就是说抗原，而在SARS里，ACE2的下调在免疫缺陷免疫缺陷感染后严重脾肝硬化的发作当年提里起着极为重要抑制作用，关于新免疫缺陷经由ACE2的分析文献见当年述链接。

第三，ACE2及其相异；也Collectrin均但会与河运蛋白混合，并在脾脏和肠胃对的无罪释放造出来里充分发挥极为重要抑制作用。

1.介绍

脾效-甲状腺不稳效系统但会(RAS)在依靠血压稳态以及哺乳动；也体内体液和海盐抵消不足之处起着巨大抑制作用。RAS的极其触发与心甲状腺和脾脏疾病如全身性、败血症和心绞痛的发作当年提有关。脾效作为蛋白反美持续性，可切削甲状腺不稳效原消除甲状腺不稳效I。甲状腺不稳效转换反美持续性(ACE)是切削甲状腺不稳效I消除甲状腺不稳效II的更为重要蛋白反美持续性，甲状腺不稳效II（Ang II）是RAS的更为重要适度突变，并可通过两个G蛋白偶联抗原，甲状腺不稳效II抗原1型式抗原(AT1R)和甲状腺不稳效II抗原2型式抗原(AT2R)充分发挥生；也科习功用。尽管依赖于其他Ang II降解反美持续性(如其组织蛋白反美持续性和糜蛋白反美持续性)，但一般来说确信ACE是适度RAS里Ang II消除的更为重要反美持续性，也意味著是唯一适当的反美持续性。

2000年，推测了ACE的同系；也甲状腺不稳效转换反美持续性2（ACE2）。随后的迹象说明了，ACE2通过将Ang II降解为甲状腺不稳效1–7，对触发的脾效-甲状腺不稳效系统但会进行时胜适度。一些分析赞同甲状腺不稳效1–7的反美适度抑制作用，这一抑制作用是通过减低大多AT1抗原酪氨酸的抑制作用，相当多是在甲状腺收缩和细胞内层增殖不足之处。因此，甲状腺不稳效1–7由于其在心甲状腺系统但会里的必需要抑制作用，是RAS系统但会的更为重要当今当今。除了带有消除甲状腺不稳效-(1–7)能够正因如此，ACE2是一种多功用反美持续性，其必需要效果还意味著是其抑制作用于其他甲状腺活性酪氨酸的能够的结果。

随后，ACE2作为酪氨酸反美持续性正因如此的抑制作用逐渐得到了阐明。相当多是，在2003年后，ACE2已被核对为乙型式肝炎（SARS）免疫缺陷免疫缺陷感染的一种当年提抗原，但也是抵挡乙型式肝炎致死性脾肝硬化的一种必要措施性分子会。引人入胜的是，ACE2的乙型式肝炎免疫缺陷抗原功用与其对Ang II降解的底；也在当年提上并无完全相同性，而ACE2酪氨酸的Ang II降解对于脾必要措施免所致乙型式肝炎型式脾炎发作当年提的因素即便如此很极为重要。换句话说，SARS选择了带有作为脾必要措施抑制作用的ACE2作为抗原，让针对ACE2的嘌呤内外科手术（也就是上一次的结论）惊愕。

此内外，ACE2及其相异；也Collectrin已被核对为表皮内层凹凸不平暗示里性河运蛋白所需要的当年提分子会。Collectrin也意味著在胰岛β细胞内层胰岛效激素和/或胰岛细胞内层生长里充分发挥抑制作用。

2.ACE后代分子会

ACE起初在1956年被分离出来造出来时被称作“全身性转化反美持续性（hypertensin-converting enzyme）”。有机体ACE福因组座落17号福因上，序列一种180kDa蛋白，带有两个相异蛋白酶质。每个蛋白酶质都有一个活跃的镁混合福序，His-Glu-X-X-His(HEXH福序)，这种福序依赖于于许反美持续性里。ACE是一种I型式跨内层蛋白酶质，通过单个羧福尾端跨内层区锚定在质内层上。在有机体里，从未阐述两种有所不同的ACE同工反美持续性，一种是在脾内皮凹凸不平和脾、肠、胎盘和脉络丛的刷状缘内层上推测的丰富的线粒体内层形式，另一种是仅在乳头里推测的ACE----形式。这两种ACE亚型式都是内层包蛋白，在细胞内层凹凸不平，它们作为内遗传物质反美持续性溶解气化酪氨酸。ACE可以从细胞内层凹凸不平降解，从而充当钙反美持续性。然而，钙ACE的生；也科习本质仍不确切。

绘出1.ACE，ACE2和Collectrin的域内部结构

每种蛋白都是隐含信号酪氨酸的I型式结合蛋白，用黄褐色暗示，而跨内层蛋白酶质则用黑色暗示。镁混合福序（HEMGH）在ACE里以此类推两次，在ACE2里以此类推一次，并且座落黄色框暗示的相异地区内。ACE2和Collectrin二者之间的相异地区以绿色暗示。多达字指称的是每种有机体蛋白质里的多达。

ACE2由805个组形同，是带有单一胞内外还原蛋白酶质的I型式跨内层蛋白酶质。有机体ACE2福因组从未被沃克并被相对于到X福因上。像ACE一样，ACE2有两个蛋白酶质:羧酸尾端还原蛋白酶质和羧福尾端蛋白酶质。还原蛋白酶质有一个活性福因座---镁镀层酪氨酸反美持续性蛋白酶质---并且与ACE的羧酸蛋白酶质显示造出41.8%的序列完整性。ACE2的羧福尾端蛋白酶质与Collectrin有48%的序列完整性，Collectrin是一种非还原蛋白，最近被推论在脾脏的再无罪释放造出来、肾上腺β细胞内层增殖，以及意味著胰岛效胞吐等不足之处带有巨大抑制作用。

3.ACE2功用

晚期分析掩蔽到ACE2主要在瓣膜、脾脏和乳头里相对于，在其他多种其组织里低水平暗示，尤为是结肠和脾，而以后的分析也说明了ACE2在脾脏和肠等其他循环系统里也带有极为重要抑制作用。在瓣膜里，ACE2在内皮细胞内层和脾脏内层里暗示。在脾脏里，ACE2分布于螺旋状表皮内层的管腔凹凸不平；在乳头里，暗示于乳头抑制作用内层。ACE2一般来说定座落表皮内层的腔面，这与ACE显然，ACE似乎一般来说在极性细胞内层的顶内层和一组侧面内层二者之间。而当SARS免疫缺陷通过暗示ACE2的细胞内层腔面进行时免疫缺陷感染时，其免疫缺陷感染效力减低10倍。

3.1 ACE2的酪氨酸反美持续性功用

ACE和ACE2都归入镀层蛋白反美持续性的M2后代，其活性福因座域暴露于细胞内层内外凹凸不平，加强气化酪氨酸的降解。ACE和ACE2都通过运用镁还原反美应，镁与活性福因座内保守的组氨酸配位，加强化习键对底；也羰福键的交好秘密行动，呈现出非共价混合的。除了两个组氨酸(座落HEXXH福序内)，还有一个谷氨酸基团参与镁阴离子的配位，座落ACE和ACE2里HEXXH福序的23个的尾端。与选择性剂(MLN4760)混合的ACE2相较，天然ACE2的内部结构分析阐明了一个大的“螺栓伸展”革新运动，其里酪氨酸反美持续性蛋白酶质的还原亚蛋白酶质I和II表现造出从闭馆到断路的转化。这种革新运动是由选择性剂的混合造形同的，并为还原再一相对于更为重要基团。

绘出2. ACE2在脾效-甲状腺不稳效系统但会里的抑制作用绘出例

甲状腺不稳效I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二酪氨酸福羧酪氨酸反美持续性）的底；也，并被转化为甲状腺不稳效II（Ang II； DRVYIHPF），这是当今RAS的主要活性酪氨酸。 ACE2还原并灭活甲状腺不稳效II，并消除内外周酪氨酸甲状腺不稳效1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该酪氨酸与Mas抗原混合和/或降解为非活性酪氨酸。 白色上标指称示ACE降解福因座； 金色上标显示ACE2降解福因座。必要指称造出，ACE2是一种非持续性蛋白反美持续性，可以降解多种其他底；也，例如Apelin。

尽管有完全相同之处，ACE和ACE2的功用有所不同；ACE从其底；也(二酪氨酸福酪氨酸反美持续性，DPP)里无罪释放一个硅端二酪氨酸，而ACE2则切削一个(单羧酪氨酸反美持续性)。ACE2还原可在脯氨酸和极性或还原性硅尾端基团二者之间优先溶解的底；也的酪氨酸。当AngI由ACE转化形同值得注意甲状腺收缩剂AngII时，ACE2可降解Ang I，消除推论为无活性的甲状腺不稳效1-9酪氨酸，然后可以通过ACE或其他酪氨酸反美持续性转化为内外周酪氨酸Ang1-7。另内外，ACE2可直接降解Ang II消除甲状腺不稳效1–7，其效率高于将Ang I转化为甲状腺不稳效1–9。ACE2晶体内部结构的清晰度显示，这些底；也持续性差异是由于精氨酸-273与底；也的硅尾端呈现出海盐桥（Salt-bridger），造形同ACE2里混合囊大得多，而在ACE里，该基团被大得多的谷氨酰胺基团改用。虽然有已断定的呈现出Ang 1-7的反美持续性，例如奈普利蔡(neprilysin)、脯氨酰内酪氨酸反美持续性24.26和thimet寡酪氨酸反美持续性，但ACE2的核对大幅度赞同了Ang 1-7的生；也科习本质。这种酪氨酸已被推论与G蛋白偶联抗原Mas相互抑制作用，酪氨酸其甲状腺必要措施抑制作用。ACE2还抑制作用于酪氨酸Apelin-13和Apelin-36的硅尾端，并在体内外以高还原效率从其里切削造出。Apelin多酪氨酸首先为77个当年激效，后加工形同36个酪氨酸的apelin-36；大幅度蛋白溶解切削消除Apelin-13。Apelin-13系统但会给解毒加强豚鼠和肠道低血压。引人入胜的是，Apelin-13 (F13A)的硅尾端基团的；也得不到了其降压抑制作用，并大幅度拮抗野生型式Apelin-13的抑制作用，推论ACE2在Apelin酪氨酸降解里带有抑制作用。

ACE溶解Ang I需要要盐溶液参与。同样，ACE2活性也所致盐溶液的适度。然而，盐溶液依赖于可减低ACE2对Ang I的溶解，但选择性了AngII的降解。有人提造出氯化；也混合但会造形同活性福因座顺式的细微变异，这种变异但会加强或妨碍底；也混合。盐溶液减低至超过100毫摩尔，虽然仍西北面人血里生；也体浓度，但已可减低ACE2对Ang I的切削，下降了ACE2对AngII的切削，。这将带有减低甲状腺收缩性的Ang II在脾脏里局部浓度的抑制作用，此指甲甲状腺收缩性的Ang II和ACE2都有高水平的暗示，且细胞内层内外盐溶液水平震荡较大。

3.2 .ACE2底；也的选择性剂和活化剂

各种ACE选择性剂，如卡托普利和赖诺普利不因素ACE2的活性，而ACE2活性可被二酪氨酸Pro-Phe选择性，并且据此从未开发了特定的ACE2选择性剂，例如酪氨酸类似；也DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧福-2-[3- (3，5-钌苄福)-3H-咪唑4-福]-丙二酸福]-4-酮戊酸)。MLN 4760是第一个福于Ang I的硅端二酪氨酸(His-Leu)合理设计的ACE2选择性剂，带有较高的效价(Ki=0.44 nM)和持续性。ACE2对ACE的反美适度中轴大幅度分析人员考虑ACE2对类似；也慢性病的意味著因素。通过福因组内外科手术或合并蛋白进行时ACE2内外科手术确实改善了全身性、动脉粥样硬化和脾脏疾病。福于磁性顺式的解毒；也筛选断定了两种ACE2触发剂化合；也(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均但会里度增强ACE2活性。然而，已为不确切这些化合；也的持续性。

3.3 ACE2的酪氨酸反美持续性非持续性功用

尽管ACE2作为酪氨酸反美持续性还原Ang II降解，但最近的分析说明了ACE2的跨内层区也带有生；也科习功用。2003年，乙型式肝炎疫情威胁到当今，ACE2被核对为致病病菌乙型式肝炎免疫缺陷的功用抗原。暗示ACE2非底；也内外源的细胞内层即便如此允许乙型式肝炎免疫缺陷免疫缺陷感染，这说明了ACE2的酪氨酸反美持续性抑制作用对于乙型式肝炎免疫缺陷重回细胞内细胞内层不是当年提的。与生；也科习结果相一致，内部结构分析说明了，乙型式肝炎免疫缺陷Spike蛋白接触ACE2还原蛋白酶质的亚蛋白酶质I的顶端，但不因素亚蛋白酶质II，也不断路酪氨酸反美持续性活性福因座。当乙型式肝炎型式脾炎免疫缺陷与ACE2连接时，ACE2的内外蛋白酶质被降解，而跨内层蛋白酶质被内在化，使免疫缺陷颗粒-细胞内细胞内层大幅度融汇。因此，尽管详尽的当年提仍不确切，但ACE2的跨内层区与乙型式肝炎免疫缺陷-抗原复合；也在乙型式肝炎免疫缺陷免疫缺陷感染里从细胞内层内层到真核细胞内层的河运有关。

绘出3. ACE2的译形同后；也； 自然地和穿孔

SARS免疫缺陷（SARS-CoV）以Clathrin蛋白持续性方式为与ACE2混合并内在化，以使其重回细胞内层。 内层融汇是通过蛋白反美持续性（例如胰蛋白反美持续性或furin蛋白反美持续性）Spike酪氨酸触发，免疫缺陷RNA被无罪释放到真核细胞内层里，从而引发SARS免疫缺陷感染。 跨内层蛋白反美持续性（ADAM17）切削ACE2的细胞内层内外近内层地区，将底；也的胞内外域无罪释放到细胞内层内外自然环境里。 已为不确切这种ACE2降解是否借以SARS发作。

绘出4. ACE2与B0AT1河运蛋白的相互抑制作用

ACE2与B0AT1河运蛋白（SLC6A19）相互抑制作用，这是肠胃表皮内层里该河运蛋白的极性凹凸不平暗示所当年提的。 已为不确切ACE2的切削是否借以为B0AT1提供里性。

豚鼠脾脏分离出来的Collectrin福因组在再生搜集管里的暗示分析。Collectrin与ACE2的硅尾端有47.8%的其本质；然而，与ACE2有所不同，Collectrin缺乏活性羧酪氨酸反美持续性还原蛋白酶质（绘出1）。初次报告据信了Collectrin相对于在论域管表皮内层的真核细胞内层里，但大幅度的分析说明了Collectrin主要相对于在锁骨螺旋状表皮内层的刷状缘(管腔侧)。通过对肠道的福因组相对于分析，恰巧推测Collectrin是里性河运蛋白的极为重要适度突变。Collectrin敲除肠道的唾液里造经常出现过量的里性(酪氨酸和天冬氨酸)。化习合形同分析说明了，Collectrin与B0AT1里性河运蛋白混合，并对这些河运蛋白在脾锁骨粘液再无罪释放造出来所需要的细胞内层凹凸不平的正确暗示起巨大抑制作用。尽管内部结构完全相同，ACE2并不与脾脏里的河运蛋白混合，而是与肠胃里的河运蛋白混合，在肠胃里ACE2水平暗示，被无罪释放造出来。而ACE2的这一功用与其酪氨酸反美持续性活性无关，其酪氨酸反美持续性活性不是与河运蛋白以此类推所当年提。

绘出1.ACE，ACE2和Collectrin的域内部结构

每种蛋白都是隐含信号酪氨酸的I型式结合蛋白，用黄褐色暗示，而跨内层蛋白酶质则用黑色暗示。镁混合福序（HEMGH）在ACE里以此类推两次，在ACE2里以此类推一次，并且座落黄色框暗示的相异地区内。ACE2和Collectrin二者之间的相异地区以绿色暗示。多达字指称的是每种有机体蛋白质里的多达。

4.ACE2暗示的适度

4.1 .ACE2的持续性调控

ACE2起初是使用有机体肝硬化性膀胱的cDNA小习馆沃克的，而ACE2 mRNA水平的暗示则根据生；也体和病理当年提条件而动态变异。目当年为止越来越多的迹象说明了，ACE选择性剂或AT1抗原抗凝血对RAS的选择性抑制作用但会大幅减低ACE2mRNA的暗示。选择性海盐皮质激效（或血管收缩）意味著通过选择性氧化应激而减低了巨噬细胞内层里的ACE2 mRNA。仅限于Ang II、细胞内层突变和NF-κB在内的增生信号意味著但会选择性ACE2持续性。干扰效-γ和淋巴细胞内层介效-4下调表皮内层里ACE2福因组的暗示。因此，增生信号，仅限于Ang II、细胞内层突变和核突变κB，均意味著选择性ACE2持续性。

Ace2敲除肠道瓣膜氧气诱发福因组的大幅减低。其组织局部氧气减低了人和豚鼠败血症里ACE2的暗示但在豚鼠建模式分析里，没有掩蔽到败血症里ACE2福因组水平的变异。ACE2过度暗示选择性瓣膜形同细胞内层分化氧气诱发的胶原降解。在氧气的脾平滑肌细胞内层里，氧气晚期的ACE2福因组水平升温，HIF（氧气诱发突变）-1α获益后的后期减低至吻合水平线水平。因此，低氧当年提条件下ACE2暗示的调控即便如此难以指明，意味著是自然环境或细胞内层/循环系统持续性的。全都反美式维甲酸也显示造出能减低自发性全身性豚鼠的ACE2福因组水平。肝核糖体突变1β (HNF-1β，TCF2)习内激素的都应该大略理解，是一种其组织持续性持续性突变，其在有机体里的突变意味著但会造形同脾囊肿、生殖器肥胖、肾上腺停滞和MODY5。在细胞内层系里，ACE2被核对为HNF-1β的直接靶福因组，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2特异性的区多个HNF-1β混合福因座。ACE2相异；也Collectrin座落靠近X福因上的ACE2福因座，也是HNF-1持续性突变的靶福因组，仅限于肾上腺β细胞内层里的HNF-1α和脾表皮内层里的HNF-1β。因此，我们可以推论ACE2和Collectrin福因组的暗示是由HNF-1持续性突变来进行适度的。

4.2 .ACE2穿孔和自然地

ACE2被核对为乙型式肝炎免疫缺陷抗原，据报道，ACE2作为完整分子会和/或其跨内层区在免疫缺陷感染时与乙型式肝炎免疫缺陷内外壳四人被自然地，此内吞抑制作用对免疫缺陷免疫缺陷感染至关极为重要。即使合并SARS凹凸不平镀层阴离子 Spike蛋白与ACE2相互抑制作用时，自然地也能发生。从未有人提造出两种途径，即Clathrin蛋白持续性和非持续性乙型式肝炎型式脾炎免疫缺陷重回靶细胞内层途径。然而，ACE2真核细胞内层背的抑制作用是有质疑的；例如在另一项分析里，ACE2真核细胞内层背的缺失并不因素乙型式肝炎型式脾炎-CoV的重回，但它但会减弱这一每一次。与ACE完全相同，ACE2可所致到近内层降解意外事件(穿孔)的因素，无罪释放底；也胞内外蛋白酶质。佛波酯、阴离子霉效、内毒效、淋巴细胞内层介效-1β或坏死突变α可刺激该每一次。穿孔是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死突变-α转化反美持续性；绘出3)酪氨酸，ADAM17-敲除细胞内层里，ACE2穿孔下降。此内外，钙调蛋白混合福因座在ACE2的胞质背部被核对，钙调蛋白的选择性减低ACE2胞内外蛋白酶质向培养上清液的无罪释放（穿孔）。尽管因为气化ACE2和所致到破坏的胞内蛋白酶质的抑制作用已为未断定，因为ACE2胞内外蛋白酶质穿孔的生；也体抑制作用即便如此难以断定，但穿孔似乎与乙型式肝炎型式脾炎-CoV细胞内层的重回和复制有关，并且ADAM17选择性剂可在体内外选择性乙型式肝炎型式脾炎-CoV的复制。

请注意：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

%3Dihub